Пять лет тому назад Carl Johnson сумел удрать из города Сан Андреас от преследования мафии, торговцев наркотиками и коррумпированных полицейских. Теперь он возвращается в Сан Андреас, мать его убита, семья распалась. Именно с этого и начинается очередная серия этой необычайно популярной игры. Территория раз в пять больше, чем город Vice City. В игре очень много нового. Теперь Карл для того, чтобы поддерживать жизненную энергию, обязательно должен питаться, может менять одежду, причёску, делать татуировку и даже научиться плавать.