Местом действия Grand Theft Auto V стал вымышленный город Лос-Сантос (англ. Los Santos), внешне скопированный с Лос-Анджелеса. Лос-Сантос впервые появился в одной из предыдущих игр серии — Grand Theft Auto: San Andreas, вышедшей в 2004 году. В игре также будут присутствовать прилегающие территории сельской местности, гор, лесов, холмов и пляжей. Других крупных городов штата Сан-Андреас, по словам Rockstar Games, не будет.

Согласно пресс-релизу Rockstar Games, в GTA V будет воссоздано большинство архитектурных и природных памятников Южной Калифорнии. Подробный анализ первого трейлера дал понять, что детализация Лос-Сантоса также значительно улучшена: воссозданы целые кварталы Лос-Анджелеса, большинство зданий в игре имеют свои реальные прототипы.